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青蒿素衍生物:雙氫青蒿素、青蒿琥酯的藥用價值及臨床研究結果


1.什麽是青蒿素及其衍生物

青蒿素(Artemisinin)是一種來源於植物黃花蒿的倍半萜類化合物,具有抗感染、免疫調節、抑制腫瘤細胞等多種生物活性。

1.1 青蒿素中醫藥背景及歷史沿革

20世紀60年代,隨著傳統抗瘧藥物耐藥性的出現,全球迫切需要新型抗瘧藥物。

1971年下半年,中國中醫研究院的屠呦呦領導的科研小組從中國傳統醫學典籍受到了啟發,以乙醚提取其中的有效成分。1971年10月4日研究組取得青蒿中性提取物對鼠瘧、猴瘧100%瘧原蟲抑制率的突破。

1977年《科學通報》第22卷第3期以“青蒿素結構研究協作組”的名義,首次發表了青蒿素化學結構及相對構型的論文,題目是《一種新型的倍半萜內酯——青蒿素》。青蒿素的結構完全公諸於世 [1]。

1.2 青蒿素及其衍生物代謝特性

青蒿素為脂溶性化合物,口服生物利用度較低。因此在其原有結構的基礎上,研究人員開發了諸多結構優良的衍生物。其中有代表性的是雙氫青蒿素(DihydroArtemisinin)、青蒿琥酯(Artesunate)。

青蒿素和青蒿素衍生物有著不同的代謝途徑。群體藥動學研究顯示,青蒿素具有肝藥酶誘導效應,這顯示在口服青蒿素後,自第二日起青蒿素在體內的藥物暴露逐漸降低,這一過程往往在停藥後兩到三周內恢覆正常[2]。藥物相互作用研究顯示,口服青蒿素會降低青蒿素衍生物在體內的藥物暴露,但口服青蒿琥酯後並不會降低青蒿素在體內的藥物暴露[3]。

青蒿琥酯口服後,部分在腸道依賴酸的化學水解作用形成雙氫青蒿素後再吸收入血液中;未轉化的部分則直接通過門靜脈進入肝臟,此部分有些再通過肝臟代謝青蒿素的過程被轉化為雙氫青蒿素。青蒿琥酯具有水溶性,有利於吸收,具有其他青蒿素衍生物沒有的藥物動力學優勢 。鑒於其優秀的理化性質,青蒿琥酯可以制成各類制劑,如注射液、片劑、栓劑、脂質體微囊等,用於注射、口服或直腸給藥,甚至可以經靜脈滴注進行全身給藥。青蒿琥酯是一種速效、低毒的抗瘧藥物,用於成人、兒童以及孕婦的瘧原蟲感染治療,已挽救了數百萬人的生活 [4]。


2. 青蒿素及其衍生物的藥理機制

2.1 青蒿素及其衍生物的抗瘧機理

作為一線抗瘧藥,青蒿素安全、低毒、耐受性好。 最常見的青蒿素衍生物包括蒿甲醚、蒿乙醚、雙氫青蒿素、及青蒿琥酯。 它們被作為瘧疾聯合療法的一部分在全世界銷售。其相關藥理機制在1972 年由中國科學家屠呦呦領銜的科研團隊發現,並以此獲得 2015 年諾貝爾生理醫學獎 [5]。

青蒿素及其衍生物都是含有特殊的過氧化物橋的倍半萜內酯。這種內過氧化物環是其抗瘧疾特性的關鍵。青蒿素及其衍生物已用於治療瘧疾和寄生蟲(蠕蟲)感染。其機理是青蒿素及其衍生物結合寄生蟲細胞內的鐵,催化過氧化物橋的崩解,然後產生大量自由基,最後導致寄生蟲蛋白質破壞而起作用 [6]。青蒿素及其衍生物藥效快,可殺死所有瘧原蟲物種的血液階段並減少寄生蟲生物量 [7,8]。

雖然口服蒿甲醚和雙氫青蒿素(DHA)比青蒿琥酯更常被使用在固定劑量的處方中[9]。 但是在藥物穩地性以及易於聯合用藥的表現上,青蒿琥酯優於雙氫青蒿素(DHA);且在動物實驗的不良反應結果上,青蒿琥酯優於蒿甲醚。因此,靜脈注射青蒿琥酯是治療重症瘧疾的一線療法 [10]。 青蒿琥酯在治療嚴重瘧疾方面也優於奎寧,其清除寄生蟲血症和降低兒童和成人死亡率的效果更優 [11]。 青蒿琥酯直腸給藥也廣泛用於瘧疾流行的偏遠地區,可以有效穩定重症患者病情,直到將患者轉運到專業醫療機構進行治療 [12]。

2.2 青蒿素及其衍生物的抗病毒機理

青蒿素及其衍生物(ARTs)是目前最矚目的抗病毒候選藥物,其在低微摩爾範圍內就具有抗乙型和丙型肝炎病毒、人類皰疹病毒一型和二型、人免疫缺陷病毒、EB病毒、以及甲型流感病毒的活性,並在聯合使用時與其他抗病毒藥物具有協同作用 [13-20]。通常,ARTs 會抑制病毒感染細胞的關鍵代謝調節通路(NF-κB 或 Sp1 依賴性通路),從而阻斷病毒感染特異性宿主細胞以及在細胞內覆制擴增 [21]。來自不同種類的蒿屬植物的提取物對 SARS-CoV-2 都具有活性。體外試驗證明青蒿素及其衍生物(ARTs)可有效抑制 SARS-CoV-2 在細胞內擴增 [22];青蒿琥酯可有效結合 SARS-CoV-2 的刺突蛋白的 Lys353 和 Lys31 位點,其效果優於羥氯喹[23]。計算機模擬和蛋白分子實驗研究也顯示,與羥氯喹相比,ARTs可以更有效地結合多個COVID-19 靶蛋白,包括刺突糖蛋白、刺突胞外域結構蛋白、主要蛋白酶 (MPro),以及刺突蛋白受體結合域,從而阻止 SARS-CoV-2 與宿主受體 ACE2 結合 [24-31]。 因此提示,ARTs 可以作為防治 SARS-CoV-2 感染優先選擇藥物 [32,33]。

青蒿素及其衍生物(ARTs)也可通過調節宿主細胞TGF-β代謝途徑,進而降低 SARS-CoV-2 病毒在細胞內的擴增。其抗病毒活性的機制可能是通過誘導細胞 ROS、鈍化 PI3K/Akt/p70S6K 信號通路、結合 NF-κB/Sp1 或誘導內吞抑制機制,從而抑制病毒的覆制和生長 [34]。

2.3 青蒿素及其衍生物的免疫調節效應

青蒿素及其衍生物(ARTs)具有明確的抗炎和免疫調節作用,能降低多種炎症因子的水平,抑制自身免疫性炎症,細菌感染性炎症,以及COVID-19引發的炎症和細胞因子風暴的發生發展 [35]。

動物研究發現可有效治療多種自身免疫性炎症,包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、炎性腸病、以及過敏性疾病 [36]。 其抗炎機制包括:(1)抑制 iNOS 和 COX-2 通路; (2) 抑制 ERK 和 NF-κB 信號; (3)抑制病原性T細胞活化; (4)抑制B細胞活化和抗體產生; (5) 通過 TNF-α 下遊的 PI3K/Akt 信號通路抑制 Akt 磷酸化和 IκB 降解。 因此,青蒿素及其衍生物(ARTs)可作為炎症性疾病和自身免疫性疾病的候選治療方案 [37]。

SARS-CoV-2 感染伴隨著細胞因子風暴以及感染末期的水腫和肺纖維化。 SARS-CoV-2 誘導 TGF-β 的表達上調,可能是肺纖維化的誘因 [38]。 人們急切希望找到即可有效阻斷 TGF-β 又低毒性的小分子。 令人鼓舞的是,在幾種炎症性疾病模型中,青蒿素及其衍生物(ARTs)都被證明可以有效抑制 TGF-β [34]。

2.4 青蒿素衍生物抗癌前景

青蒿素及其衍生物(ARTs)的抗腫瘤作用機制主要涉及誘導細胞雕亡。ARTs 的過氧化物橋藥效團可被血紅素或遊離亞鐵還原,從而產生碳自由基和活性氧 (ROS)。過量的 ROS 會導致細胞雕亡 [39,40]。除此以外,ARTs 也可以通過誘導非雕亡途徑,導致細胞死亡(包括自噬和鐵死亡),進而發揮抗腫瘤活性 [41-43]。此外,ARTs 也可阻滯癌症發生發展的多個關鍵進程,包括抑制癌細胞增殖、抗血管生成、抗癌轉移和侵襲、誘導細胞周期停滯、破壞癌症信號通路和打亂腫瘤微環境 [44,45]。

迄今為止,已有大量體外和體內研究描述了 ARTs 的抗癌作用,並取得了令人鼓舞的結果 [46]。 研究人員通過開發新型青蒿素衍生物、包裝青蒿素納米制劑、以及聯合療法等手段推進青蒿素的癌症治療 [47]。已有多份病例報道,描述 ARTs 抑制腫瘤生長的效益。相關研究主要為實體腫瘤,包括結直腸癌、乳腺癌、肝細胞癌、前列腺癌和肺癌 [48-52]。 多項針對不同腫瘤的 1期(安全性)和 2期(小樣本有效性)臨床試驗正在多家臨床機構中開展。

3. 青蒿素衍生物對Covid-19的防治建議

3.1 已有臨床研究結果

2020年,一項收治43例新冠肺炎確診患者,18例納入青蒿琥酯聯合治療組,25例為常規治療組。結果顯示, 青蒿琥酯聯合治療組的病竈吸收時間增快(青蒿琥酯14.11±4.16天,對照17.04±4.42天)住院時間縮短(青蒿琥酯16.56±3.71天,對照18.04±3.97天)。該結果表明青蒿琥酯能縮短新冠肺炎患者的治療時間,改善預後和清除病原體,不良反應少,有很好的應用前景 [52]。由於青蒿琥酯具有雙向免疫調節作用,因此有利於減輕SARS-CoV-2引發的膿毒症,從而降低 Covid-19 重症、危重症患者的病死率 [54]。

另一項2020年,收治41例Covid-19確診病例的臨床對照試驗中,23名受試者接受青蒿素-哌喹的治療組合,另18名受試者為對照組。青蒿素-哌喹組的第一天口服負荷劑量為兩片(青蒿素 125 毫克和哌喹 750 毫克),然後每天服用一片低劑量(青蒿素 62.5 毫克和哌喹 375 毫克),持續六天。結果表明:青蒿素-哌喹組的SARS-CoV-2病毒檢測、清除速率明顯快於對照組,且住院時間明顯縮短。該研究證明青蒿素-哌喹的低毒性和免疫調節性可使其治療Covid-19的優選藥物 [55]。

3.2 進展中的臨床試驗

美國臨床試驗網站上注冊編號為 NCT04387240 的一項臨床試驗項目“評估青蒿琥酯對 輕度COVID-19 成人的療效”[56] 。在此臨床試驗中,COVID-19 檢測陽性的患者或將接受100毫克/日計量的青蒿琥酯,研究人員將采用隨機雙盲的方法評估青蒿琥酯改善 COVID-19 症狀以及清除病毒載量的效力。


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